Przeniesienie akcji gry Assassin's Creed 2 do Włoch i okresu, w którym królował humanizm, wiąże się nie tylko ze zmianą lokacji, ale i z położeniem większego nacisku na postacie oraz wątek fabularny. Głównego bohatera gry, Ezio Auditore, poznajemy jako młodego zawadiakę, który bardzo szybko musi dorosnąć do roli obrońcy swojej rodziny i przeistoczyć się w szukającego zemsty zabójcę. Opowieść zaserwowana w grze Assassin’s Creed II nie jest może majstersztykiem, ale na pewno spodoba się fanom pierwowzoru tej gry. Dużo tu podsłuchiwania rozmów, poszukiwania tropów, zwrotów akcji, zdrad i historycznych postaci. Wystarczy powiedzieć, że w gadżety uzbraja nas Leonardo da Vinci, a jednym z przeciwników jest kontrowersyjny kandydat na papieża - Rodrigo Borgia.